全球主要抗病毒药技术进展情况
近年来新的抗病毒药不断出现, 但是病毒性感染的发病率仍持续不衰, 特别是20 世纪80 年代艾滋病及其病原病毒的出现, 对抗病毒药的研究开发提出了紧迫的要求, 随着临床应用的日益广泛, 医生和患者对抗病毒药的要求越来越高, 因此抗病毒药的研究成为当前国际研究的热点之一。本文针对发病率高、危害大的病毒,如乙型肝炎病毒、人类免疫缺陷病毒、巨细胞病毒、疱疹病毒等， 根据类型及作用特点, 对抗病毒药物进行综述。
抗乙型肝炎病毒(HBV)药
肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题, 在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV) 和丁型(HDV)在急性感染后有80% 以上会转为慢性, 其中20% 若持续感染有可能发展成肝硬化, 其中的1%～5% 转为肝癌。
乙肝病毒(hepatitis B virus ,HBV) 为嗜肝病毒,全世界超过3 亿人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,进而发展成肝硬化,甚至肝癌。该病毒感染为排名第九的世界范围内最常见致死病因。
国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。 80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药，开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。如拉米夫定（lamivudine）、泛昔洛韦（famciclovir）、洛布卡韦（lobucavir）、阿地福韦（adefovir dipivoxiil）、FTC（二脱氧氟硫代胞嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）、BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入II～III期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点；而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。
核苷类药物
以核苷为基本构架, 通过碱基或戊糖环的改变而产生一系列核苷类似物, 具有明显的抗HBV活性, 曾成为抗HBV 药物研究的热点。这类药物可分为嘧啶核苷类似物和嘌呤核苷类似物。前者如拉米夫定，后者如喷昔洛韦(penciclovir)、阿特福韦(adefovir)及其衍生物等。
拉米夫定由Biochem Pharma公司开发, Glaxo Wellcome公司上市, 其化学名为2′, 3′-双脱氧23硫代胞苷, 是一种胞嘧啶核苷类似物, 作为抗HIV药物早已获批准, 由于可明显抑制HBV的DNA复制, 后来其适应症扩大到慢性乙型肝炎。拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆转录酶, 使HBV的DNA降至下限, 转氨酶至正常, 对慢性乙型肝炎、失代偿性乙型肝炎导致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎复发有预防治疗作用。2000年11月批准的片剂(每片100mg)与抗HIV感染的片剂(每片150mg)不同, 100mg/d可能是最佳的治疗剂量。耐受性良好, 口服给药不良反应的发生率很低, 以恶心、呕吐、腹泻及疲劳等较常见。但停药易复发, 需长期服用, 且有耐药病毒株出现。拉米夫定是第一个口服有效的乙型肝炎治疗药物, 主要用于干扰素无效的患者。
喷昔洛韦(penciclovir)及其前药泛昔洛韦(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用, 泛昔洛韦口服后迅速吸收并转化为具有抗病毒活性的代谢物喷昔洛韦, 喷昔洛韦可抑制HBV DNA多聚酶活性, 对肝炎病毒DNA有强大的抑制作用。目前推行的“鸡尾酒”疗法, 将半量的拉米夫定、泛昔洛韦再配合胸腺肽治疗乙型肝炎。
SK1899也是喷昔洛韦的一种口服前药，具有良好的吸收性能，在体内迅速代谢为主要产物喷昔洛韦。
阿特福韦(adefovir)由Gilead Sciences公司开发, Ⅲ期临床研究证明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐药性慢性HBV), 但口服生物利用度低, 过敏反应严重。阿特福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil, GS2840) 是阿特福韦的衍生物, 生物利用度高于阿特福韦, 在体内迅速转化为阿特福韦, 具有广谱抗病毒活性, 据查作为治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的一线药已经上市。
另外,Bristol/Myers Squibb公司开发的entecavir(BMS-200475) 口服吸收良好, 体外实验表明有抗HBV活性, 不良反应轻微, 耐受性良好, 处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表现在与干扰素α-nl、α-2a、α-2b 联用可产生协同作用, 不良反应小, 抗HBV 感染处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
生物类药物
干扰素(INF) 是FDA批准的第一个抗肝炎病毒药, 干扰素有3种(α,β，γ), 分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生, 血原性干扰素已经不再使用, 目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药, 干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough 公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干扰素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发, 获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度, 并快速下降, 总有效率不超过40%。α干扰素注射剂(INFA22b, Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough 公司开发, 商品名Rebetol)的联用治疗以前从未治疗过或治疗后复发的丙型肝炎, 目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。美国Enzon/Schering-Plough公司开发的聚乙二醇修饰的α22b 干扰素( 商品名Pegintron,Viraferonpeg), 聚乙二醇附着物呈长毛状, 它围绕干扰素使其避开人体的代谢系统, 使干扰素代谢延长以达较长的半衰期, 已经在欧美作为单一疗法得到认可。Pregenics公司附着聚乙二醇的干扰素α22a (商品名Pegasys)与Pegintron的代谢途径不一样, 但两者与利巴韦林联用的效果类似。
免疫调节药
胸腺素( thymo sin) 是人工合成的28 肽化合物, 为胸腺肽第5 组分, 能促进T 细胞成熟, 使细胞在被各种抗原或有丝裂原激活后产生各种淋巴因子, 如α、γ干扰素, IL-2等, 促进抗体形成并抑制干细胞凋亡。大剂量时能对抗严重肝脏疾病。
Science Pharmaceuticals 公司开发的thymalfasin用于治疗乙型肝炎, 加强免疫系统, 作为单一疗法或与泛昔洛韦或拉米夫定联用治疗乙型肝炎, 而与α干扰素联用治疗丙型肝炎。IL-2能使细胞毒性T细胞增殖, 促进对感染的肝细胞的清除, 可增强乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的免疫力, 但长期抑制HBV的能力有待进一步证实。已上市。此外, 基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作为免疫刺激剂于2000 年在美国上市。
乙肝疫苗
乙肝疫苗的发展为预防和治疗乙肝起到了巨大的作用。从传统的血源疫苗发展到重组乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已发展到第三代的DNA 疫苗。
葡萄糖苷酶抑制剂衍生物
最近，有两种新的葡萄糖苷酶抑制剂衍生物N－壬基－脱氧野尻霉素（DNJ）和N－壬基－脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）问世。在葡萄糖苷酶抑制剂N－壬基－DGJ的作用下，病毒糖蛋白可发生错误折叠， 减少HBV的释放。在实验浓度下，N－壬基－DNJ和N－壬基－DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。它们的抗病毒活性次于拉米夫定，但与其它核苷酸类似物相当。该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成，加速病毒核心颗粒的降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。此外，两者还可抑制病毒蛋白的合成，导致核蛋白错误装配。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷，如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现，亚氨基糖可阻断HBV释放，但不会抑制连接N端的糖加工过程。虽然N－壬基－DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂，但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。该实验证实了以下假说：N－壬基－DNJ在不影响糖加工过程的情况下，仍能保持抗HBV活性。同时，有资料提示，N－壬基－DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。
中草药有效成分及单味中草药
甘草甜素
日本研究较早，其制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。
甲基斑蝥胺
周国平等用2.2.15 细胞株体外抗HBV 模型,应用固相放射免疫测定法检测甲基斑蝥胺对2.2.15 细胞所分泌的HBsAg ,HBeAg 的抑制效果,应用Southern 转膜杂交法分析药物对HBV DNA区带的影响,同时以溴化四唑蓝(MTT) 法检测药物细胞毒性。药物对病毒复制指标HBsAg ,HBeAg 的50%抑制浓度(ID50)分别为2.83,4.60g•L-1 ,该药对HBV DNA区带无明显影响,药物对细胞的50 %毒性浓度(CD50 )为10.60g•L-1。药物对HBsAg ,HBeAg 的治疗指数(TI) = CD50/ID50分别为3.75, 2.30,说明甲基斑蝥胺药物在体外具有一定抗HBV活性。
柯天虎报道自中药猪苓中提取的猪苓多糖制成注射液, 临床证明有促进肝细胞再生及促进机体提前产生抗HBs 抗体和增加滴度的作用。已发现具有抗HBV活性、提高机体细胞免疫功能和减轻对肝细胞的破坏的中草药有效成分还有苦参素、香菇多糖、冬虫夏草多糖等。
具有抗HBV 活性的中草药很多,主要有叶下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹叶、女贞子、赤芍、丹皮和水芹等。这类药物不良反应相对较小,可长期服用。文立民等以HBV DNA 转染2. 2. 15 细胞株培养上清液中HBsAg 和HBeAg滴度作为天然药物抗HBV 效果的评价指标,对板蓝根、苦味叶下珠和4 种中药混合物的抗HBV 作用进行了比较。同时,应用MTT法检测药物的细胞毒性。结果显示,苦味叶下珠与4 种中药的混合物抗HBV 的作用较强,可望成为有潜力的抗HBV 药物。经临床实践和动物实验初步验证,不少清热利湿解毒中药对HBV有较强的抑制作用,体外抑制HBsAg作用明显且重复性较好的中药有大黄、黄柏、贯众、虎杖、山楂、败酱草、山豆根、石榴皮、肉桂等。李文等采用DNA 探针技术在100 种中草药研究中发现26 种对纯化了的HBV DNA 有不同程度的抑制作用,其中贯众、佩兰、荔枝核、珍珠菜、黄柏、茯苓、大黄、丹参、大活血和犁头草为高效药。
目前国外抗HBV药物的开发情况
预计2003～2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有：emtricitabine和enticavir；以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节剂BAM-205。
Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物，据I～II期临床试验结果显示，该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现，分别接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml)，该产品的耐受性较好。
经II～III期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)。抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。其他还有洛布卡韦(lobucavir) 、非西他滨(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。
Interferon Sci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效，也已停止开发。
抗乙型肝炎病毒(HBV)药
肝炎病毒感染是当今国际公认的治疗学难题, 在肝炎病毒中的乙型(HBV)、丙型(HCV) 和丁型(HDV)在急性感染后有80% 以上会转为慢性, 其中20% 若持续感染有可能发展成肝硬化, 其中的1%～5% 转为肝癌。
乙肝病毒(hepatitis B virus ,HBV) 为嗜肝病毒,全世界超过3 亿人受到乙肝病毒的感染,患上慢性肝炎,进而发展成肝硬化,甚至肝癌。该病毒感染为排名第九的世界范围内最常见致死病因。
国外对治疗病毒性肝炎新药的研制侧重于开发抗肝炎病毒药。 80年代曾进行试验的阿糖腺苷、磷酸阿糖腺苷、阿昔洛韦、齐多夫定因疗效不佳，毒性反应大，在国外已不再用于治疗乙肝。近几年各大型企业利用已建立的肝癌细胞株，肝炎病毒转染细胞株或转基因细胞株和转基因小鼠肝炎动物模型遴选抗乙型和丙型肝炎病毒药，开发了多种核苷类药物，对HBV有明显的抑制作用。如拉米夫定（lamivudine）、泛昔洛韦（famciclovir）、洛布卡韦（lobucavir）、阿地福韦（adefovir dipivoxiil）、FTC（二脱氧氟硫代胞嘧啶）、FMAU（氟甲阿糖尿嘧啶）、FDDC（氟二脱氧胞嘧啶）、BMS 200475（环氧羟碳脱氧鸟苷）。1998～2002年国外学者先后对30多个品种进行临床前实验研究。近期进入II～III期临床试验的药物有21个，在这些试验药物中，用于抗乙肝病毒的试验药物多数来自抗HIV逆转酶抑制剂和抗疱疹病毒DNA聚合酶抑制剂，这两种病毒酶的抑制剂也是抗乙肝病毒的靶点；而用于抗丙肝病毒的试验药物多数来自广谱抗病毒药或RNA病毒抑制剂以及具有抗病毒活性的免疫调节剂。
核苷类药物
以核苷为基本构架, 通过碱基或戊糖环的改变而产生一系列核苷类似物, 具有明显的抗HBV活性, 曾成为抗HBV 药物研究的热点。这类药物可分为嘧啶核苷类似物和嘌呤核苷类似物。前者如拉米夫定，后者如喷昔洛韦(penciclovir)、阿特福韦(adefovir)及其衍生物等。
拉米夫定由Biochem Pharma公司开发, Glaxo Wellcome公司上市, 其化学名为2′, 3′-双脱氧23硫代胞苷, 是一种胞嘧啶核苷类似物, 作为抗HIV药物早已获批准, 由于可明显抑制HBV的DNA复制, 后来其适应症扩大到慢性乙型肝炎。拉米夫定能抑制HBV的DNA多聚酶——逆转录酶, 使HBV的DNA降至下限, 转氨酶至正常, 对慢性乙型肝炎、失代偿性乙型肝炎导致的肝硬化、肝移植后乙型肝炎复发有预防治疗作用。2000年11月批准的片剂(每片100mg)与抗HIV感染的片剂(每片150mg)不同, 100mg/d可能是最佳的治疗剂量。耐受性良好, 口服给药不良反应的发生率很低, 以恶心、呕吐、腹泻及疲劳等较常见。但停药易复发, 需长期服用, 且有耐药病毒株出现。拉米夫定是第一个口服有效的乙型肝炎治疗药物, 主要用于干扰素无效的患者。
喷昔洛韦(penciclovir)及其前药泛昔洛韦(famciclovir)亦有抗肝炎病毒的作用, 泛昔洛韦口服后迅速吸收并转化为具有抗病毒活性的代谢物喷昔洛韦, 喷昔洛韦可抑制HBV DNA多聚酶活性, 对肝炎病毒DNA有强大的抑制作用。目前推行的“鸡尾酒”疗法, 将半量的拉米夫定、泛昔洛韦再配合胸腺肽治疗乙型肝炎。
SK1899也是喷昔洛韦的一种口服前药，具有良好的吸收性能，在体内迅速代谢为主要产物喷昔洛韦。
阿特福韦(adefovir)由Gilead Sciences公司开发, Ⅲ期临床研究证明有抗HBV活性(包括拉米夫定耐药性慢性HBV), 但口服生物利用度低, 过敏反应严重。阿特福韦二吡呋酯(adefovir dipivoxil, GS2840) 是阿特福韦的衍生物, 生物利用度高于阿特福韦, 在体内迅速转化为阿特福韦, 具有广谱抗病毒活性, 据查作为治疗拉米夫定耐药性慢性乙型肝炎的一线药已经上市。
另外,Bristol/Myers Squibb公司开发的entecavir(BMS-200475) 口服吸收良好, 体外实验表明有抗HBV活性, 不良反应轻微, 耐受性良好, 处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。Abott公司的emitricitabine的抗HBV活性表现在与干扰素α-nl、α-2a、α-2b 联用可产生协同作用, 不良反应小, 抗HBV 感染处于Ⅱ、Ⅲ期临床研究。
生物类药物
干扰素(INF) 是FDA批准的第一个抗肝炎病毒药, 干扰素有3种(α,β，γ), 分别由人体白细胞、纤维母细胞及致敏淋巴细胞产生, 血原性干扰素已经不再使用, 目前使用基因工程制得的干扰素。α干扰素是国际公认的治疗慢性肝炎的抗病毒药, 干扰素α-2a(商品名Intron A)、干扰素α-2b(商品名Viraferon)由Schering-Plough 公司开发治疗慢性乙型肝炎和丙型肝炎。干扰素alfacon-1(商品名Infergen)由Yamanouchi公司开发, 获欧盟许可用于治疗丙型肝炎。但这类药物给药后在体内迅速达峰浓度, 并快速下降, 总有效率不超过40%。α干扰素注射剂(INFA22b, Schering-Plough公司开发)和利巴韦林口服剂(Schering-Plough 公司开发, 商品名Rebetol)的联用治疗以前从未治疗过或治疗后复发的丙型肝炎, 目前其复合制剂(商品名Rebetron)已上市。美国Enzon/Schering-Plough公司开发的聚乙二醇修饰的α22b 干扰素( 商品名Pegintron,Viraferonpeg), 聚乙二醇附着物呈长毛状, 它围绕干扰素使其避开人体的代谢系统, 使干扰素代谢延长以达较长的半衰期, 已经在欧美作为单一疗法得到认可。Pregenics公司附着聚乙二醇的干扰素α22a (商品名Pegasys)与Pegintron的代谢途径不一样, 但两者与利巴韦林联用的效果类似。
免疫调节药
胸腺素( thymo sin) 是人工合成的28 肽化合物, 为胸腺肽第5 组分, 能促进T 细胞成熟, 使细胞在被各种抗原或有丝裂原激活后产生各种淋巴因子, 如α、γ干扰素, IL-2等, 促进抗体形成并抑制干细胞凋亡。大剂量时能对抗严重肝脏疾病。
Science Pharmaceuticals 公司开发的thymalfasin用于治疗乙型肝炎, 加强免疫系统, 作为单一疗法或与泛昔洛韦或拉米夫定联用治疗乙型肝炎, 而与α干扰素联用治疗丙型肝炎。IL-2能使细胞毒性T细胞增殖, 促进对感染的肝细胞的清除, 可增强乙型肝炎病毒表面抗原阳性患者的免疫力, 但长期抑制HBV的能力有待进一步证实。已上市。此外, 基因工程乙型肝炎疫苗(Bio-Hep-B)作为免疫刺激剂于2000 年在美国上市。
乙肝疫苗
乙肝疫苗的发展为预防和治疗乙肝起到了巨大的作用。从传统的血源疫苗发展到重组乙肝疫苗,目前乙肝疫苗已发展到第三代的DNA 疫苗。
葡萄糖苷酶抑制剂衍生物
最近，有两种新的葡萄糖苷酶抑制剂衍生物N－壬基－脱氧野尻霉素（DNJ）和N－壬基－脱氧半乳糖野尻霉素（DGJ）问世。在葡萄糖苷酶抑制剂N－壬基－DGJ的作用下，病毒糖蛋白可发生错误折叠， 减少HBV的释放。在实验浓度下，N－壬基－DNJ和N－壬基－DGJ能够使HBV的DNA合成分别减少8/9和14/15。它们的抗病毒活性次于拉米夫定，但与其它核苷酸类似物相当。该药可能是通过干扰前基因组RNA衣壳的形成，加速病毒核心颗粒的降解，影响前基因组RNA逆转录酶而发挥治疗作用。此外，两者还可抑制病毒蛋白的合成，导致核蛋白错误装配。因此，它们弥补了核苷酸类似物作用的不足，而且没有后者的缺陷，如干扰核酸合成、线粒体毒性等不良作用。美国Jefferson医学院生化和分子药理系的Mehta等研究了亚氨基糖抑制剂抗HBV病毒的机制后发现，亚氨基糖可阻断HBV释放，但不会抑制连接N端的糖加工过程。虽然N－壬基－DNJ是内质网葡萄糖苷酶的抑制剂，但它在对内质网葡萄糖苷酶功能无影响的浓度下仍能保持抗病毒活性。该实验证实了以下假说：N－壬基－DNJ在不影响糖加工过程的情况下，仍能保持抗HBV活性。同时，有资料提示，N－壬基－DNJ在病毒包膜形成之前，可阻止HBV前基因组RNA的衣壳形成。
中草药有效成分及单味中草药
甘草甜素
日本研究较早，其制剂强力新甘草甜素注射液对病毒性肝炎患者有减轻症状、抗炎和降低转氨酶等作用。强力新的换代产品甘利欣为甘草酸二铵左旋化合物,疗效强于强力新。
甲基斑蝥胺
周国平等用2.2.15 细胞株体外抗HBV 模型,应用固相放射免疫测定法检测甲基斑蝥胺对2.2.15 细胞所分泌的HBsAg ,HBeAg 的抑制效果,应用Southern 转膜杂交法分析药物对HBV DNA区带的影响,同时以溴化四唑蓝(MTT) 法检测药物细胞毒性。药物对病毒复制指标HBsAg ,HBeAg 的50%抑制浓度(ID50)分别为2.83,4.60g•L-1 ,该药对HBV DNA区带无明显影响,药物对细胞的50 %毒性浓度(CD50 )为10.60g•L-1。药物对HBsAg ,HBeAg 的治疗指数(TI) = CD50/ID50分别为3.75, 2.30,说明甲基斑蝥胺药物在体外具有一定抗HBV活性。
柯天虎报道自中药猪苓中提取的猪苓多糖制成注射液, 临床证明有促进肝细胞再生及促进机体提前产生抗HBs 抗体和增加滴度的作用。已发现具有抗HBV活性、提高机体细胞免疫功能和减轻对肝细胞的破坏的中草药有效成分还有苦参素、香菇多糖、冬虫夏草多糖等。
具有抗HBV 活性的中草药很多,主要有叶下珠、白花蛇舌草、夏枯草、淡竹叶、女贞子、赤芍、丹皮和水芹等。这类药物不良反应相对较小,可长期服用。文立民等以HBV DNA 转染2. 2. 15 细胞株培养上清液中HBsAg 和HBeAg滴度作为天然药物抗HBV 效果的评价指标,对板蓝根、苦味叶下珠和4 种中药混合物的抗HBV 作用进行了比较。同时,应用MTT法检测药物的细胞毒性。结果显示,苦味叶下珠与4 种中药的混合物抗HBV 的作用较强,可望成为有潜力的抗HBV 药物。经临床实践和动物实验初步验证,不少清热利湿解毒中药对HBV有较强的抑制作用,体外抑制HBsAg作用明显且重复性较好的中药有大黄、黄柏、贯众、虎杖、山楂、败酱草、山豆根、石榴皮、肉桂等。李文等采用DNA 探针技术在100 种中草药研究中发现26 种对纯化了的HBV DNA 有不同程度的抑制作用,其中贯众、佩兰、荔枝核、珍珠菜、黄柏、茯苓、大黄、丹参、大活血和犁头草为高效药。
目前国外抗HBV药物的开发情况
预计2003～2005年可能批准上市的治疗乙型肝炎的品种有：emtricitabine和enticavir；以及治疗慢性乙型和丙型肝炎的免疫调节剂BAM-205。
Coviracil(emtricitabine)为Triangle制药公司开发的核苷类似物，据I～II期临床试验结果显示，该药能降低慢性感染病人的乙肝病毒水平。这项为期24周的双盲、剂量范围研究发现，分别接受Coviracil 200mg、100mg和25mg每天一次的病人中有61%、24%和22%的病毒DNA水平低于测定限(4700拷贝/ml)，该产品的耐受性较好。
经II～III期临床试验因疗效欠佳或不良反应较大而停止试验的抗乙肝病毒药有泛昔洛韦(famciclovir)。抗疱疹病毒药泛昔洛韦扩大适应症治疗慢性乙型肝炎，但此药单用于治疗乙型肝炎疗效不佳，易产生耐药病毒株，停药后反跳率高，国外已停止开发。其他还有洛布卡韦(lobucavir) 、非西他滨(fiacitabine )和非阿尿苷(fialuridine)等。
Interferon Sci公司的α-N3干扰素因临床试验对丙型肝炎无明显疗效，也已停止开发。
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